Das Bakterium Streptococcus pneumoniae ist ein weit verbreitetes Pathogen, das die häufigste Form der bakteriellen Meningitis bei Ewachsenen auslöst - bei Kindern ist es der zweithäufigste Auslöser für Hirnhautenzündungen. Die Pneumokokken-Meningitis führt in 30 Prozent der Fälle zum Tod und hat bei einem Drittel der Überlebenden neurologische Spätschäden zur Folge.

Der Hauptvirulenzfaktor von S. pneumoniae ist das porenbildende Toxin Pneumolysin. Es gehört zur Familie der cholesterin-abhängigen Cytolysine, zu der auch das Perfringolysin, das Streptolysin und andere gehören. Pneumolysin induziert konzentrationsabhängig eine rasche Zelllyse oder Apoptose. Trotz der ernsten Folgen und Prognosen einer Pneumokokken-Meningitis finden dabei aber relativ wenige Zelltod-Ereignisse statt.

Erst kürzlich konnten wir eine cholesterin-abhängige Aktivierung von RhoA und Rac1 GTPasen durch Pneumolysin beschreiben, die eine Umstrukturierung des Aktinzytoskeletts in neuronalen Zellen zur Folge hat (Iliev et al., PNAS, 2007). Unser Ziel ist es, die molekularen Schritte aufzuklären, mit denen Pneumolysin die kleinen GTPasen aktiviert, die Umordnung des Cytoskeletts bewirkt und zu einer veränderten Signalgebung in den neuronalen Zielzellen führt. Die Rolle von Makro- und Mikroporen bei der GTPase-Aktivierung und welche Domänen des Toxins hierfür entscheidend sind, wollen wir mit Hilfe verschiedener Toxin-Mutanten (z.B. nicht Poren-bildende) untersuchen. Wir analysieren, wie die kleinen GTPasen und ihre Regulatoren (GEFs und GAPs) zu den cholesterinreichen Mikrodomänen der Zellmembran rekrutiert werden und auch ihre Verteilung in der Membran bzw. im Cytosol. Schließlich wollen wir die Veränderungen untersuchen, die das Toxin auf die von kleinen GTPasen abhängige Bildung dendritischer Dornen – den Vorläufern reifer Synapsen – hat.

Die Ergebnisse sollen zu einem besseren Verständnis der Wirkungsweise der gesamten Gruppe der cholesterin-abhängigen Cytolysine bei der Interaktion zwischen Wirt und Pathogen führen und die durch Toxine verusrachten neuronalen Schäden neu definieren. Ziel ist dabei es auch, potentielle neue Angriffspunkte für Medikamente zu identifizieren.

Jahresbericht AG Iliev